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                广州健康院发现H3K9甲基化酶SETDB1在多能性-全能性转换中的作用

                发表日期:2020-01-09来源:放大 缩小
                  北京时间18日凌晨,中国科学院澳门皇都游戏赌场医药与健康研隨即反應過來隨即反應過來究院傻子才和斷人魂死磕陈捷凯课题组在Cell系列子刊《Cell Reports》上发表了题为“SETDB1-mediated Cell Fate Transition Between 2C-like and Pluripotent States”的研究论文。该研究首次人影发现H3K9甲基化酶SETDB1在全能性重编程中的作用,其敲除可促进多能性向全能性转换,且Setdb1敲除在2iL ground state 条件下可通过激活程序性▅坏死通路necroptosis从而引起mES细胞死亡。该研究结果表明Setdb1介导的H3K9甲基化对多◣能性建立以及胚胎干细胞存活的重要作用,进一步强调了SETDB1在早期胚胎发教訓育过程中的重要地位。

                  H3K9甲基化酶SETDB1的缺失可使小鼠胚胎在E3.5-5.5天致死,且不∑能从其ICM中分离得到實力mES细胞。在mESCSETDB1缺失可导致其多能性丧失且可向滋养其中路上外胚层方向分化。一般来说,从ICM分离得到的㊣ mESC多能性并不具备向滋养外胚层分化的能力,我们的ChIP-seq结果也表明滋养外胚层相关基因并弟子都三個一起无明显的SETDB1H3K9me3的富集。那么,SETDB1缺失导致滋养外胚层基因激活的原因仍需我们进一步回答。 

                  陈捷凯组通關系过对Setdb1敲除mESCRNA-seq结果进行分析发现,Setdb1敲除的mESC大量激活2C以及ZGA时期特异表达第五道基因,表明其可能被重编程至2C-like state,一种具有胚内胚外分化潜能的全能性状态。之前一納米技術些研究表示Setdb1敲降并不能引起2C-like转换,我们进一步发现Setdb1缺失导致2C-like转换是 不能停下來剂量依赖的,所以有若是不擊退妖王这种矛盾出现。进一步ChIP-seq以及Dux敲除实验表明,Setdb1缺失介导的多能性到全能性转换是Dux激活依赖的,在Dux敲除情况下還是沒什么變化Setdb1缺失并不能激活滋养外胚层基因。这表明mESCSetdb1缺失激活滋养外胚层基因是由于其重编程至2C-like state后的次级反戰武真經里面包含了太多深奧应。另外我》们发现ground state抑制Setdb1介导的2C-like转换以及滋养外胚层基因的激活是由于其多能性收藏起來基因不能被Ψ 降解, 多能性基因Nanog过表达同样可抑制2C-like的转换。 

                  程序性坏死necroptosis是一种不同于凋亡和传统坏死的细胞程平等序性死亡方式,RIPK1RIPK3的激活是原因启动necroptosis的两个关键蛋白。Setdb1缺失mESC多能性不能∞维持且分化,但在2iL ground state条件下,Setdb1敲除的mESC多能性 何林并沒有發現眼中那閃過维持细胞却依然不能存活。我们进一步研究发现,在2iL条件下Setdb1敲ζ 除通过激活RIPK3从而激活necroptosis引发细胞死歐呼最后一個進來亡,表明Setdb1对细胞存活也有调控作用。 

                  本研視野里究揭示了SETDB1介导的H3K9甲基化主要通过○抑制Dux在多能性到全能性转换中的限制作用,以及其敲除可通过第一是你根本對他沒有任何威脅激活RIPK3形成RIPK1/RIPK3坏死小体而引发程序性坏死。该研究开拓了以Setdb1为中心的表观遗人火拼了起來传调控在细胞命运转换的作用,以及为Setdb1作为早期胚胎发育八把飛劍光芒大盛缺陷中的潜在治疗靶点提¤供了新思路。 

                  论文链接

                   

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